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2018年7月11日CDE发布了新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求，征求业内意见，到2021年3月份该意见实施落地，该类型的仿制药终于有了规则可以遵循。本文只讨论皮肤外用仿制药的流变学评价，期待起到抛砖引玉的作用。

一、关键质量属性CQA的流变特性

流变学特性，粒径大小和粒径分布都影响到配方、工艺的合理性以及一致性评价，因此，测试药物的流变学特性尤为重要。流变学测试涉及的主要包含以下几项内容。

1.1 流动曲线-剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，确定出低或高剪切应力或速率

这是一条简单的流动曲线。但问题的关键是，剪切速率从多少开始，到哪一个剪切速率结束，这条流动曲线才算完整？或者，从产品配方和工艺的一致性角度出发，这条流动曲线该如何解读？究竟是采取高剪切速率还是低剪切速率？这在现实的研发工作中是一个必须面对的问题。

下图就是典型的流动曲线。低剪切速率可以表征配方的运输储存的稳定性，通常用零剪切黏度拟合来完成。建议低剪切速率采用0.01s-1~10s-1就可以很好的完成。高剪切速率表示配方的涂抹性能，好涂不好涂，速率可以高达5000S-1。在实际测试的时候，需要综合考虑仪器的性能，配方的特性以及流变测试的限制，建议低速从0.01S-1开始就可以，高剪切1000S-1即可。有的物料，比如乳膏类，高速条件下容易出现剪切失真的问题，物料被甩出或者表现出弹性出现爬杆现象。这都是测试过程中要注意避免的。

从一致性评价的角度，建议去参考低剪切速率条件下的黏度数值。因为低速条件下的数据，配方结构趋向一个静态的网状结构，此时的数据更加接近物料的本质物性结构信息。当然，现在的流变仪都可以实现对不同样品的整条曲线进行叠加处理，如下图。

若果整条曲线都是相似或者相近的，一致性程度更高。

1.2 屈服应力-如测试物料表现出塑性流动行为，则应报告屈服应力值

涂抹类的外用皮肤药物，多数具有屈服应力的特性。屈服应力在整个流变学研究中一个非常重要的参数，同样的配方具有特异性，具有特征的屈服应力值，所以屈服应力值对于配方的一致性评价重要的参考价值。

但是，另外一角度来看，屈服应力的测试方法有很多种，不同的测试方法测试得到的结果有比较大的差异。因此，针对不同的配方类型，选择具有高稳定性的测试方法就异常重要。主要的测试方法列举如下：

A:应力增长模式：设定恒定的剪切速率,测得剪切应力即可，对应于时间t (线性坐标)。

这个方法要求恒定剪切速率的选择比较重要，一般选择低剪切速率。具体到某一个确定的速率，要根据物料特性来选择。

B:控制应力(CS)扫描模式: 连续增大的剪切应力施加到被测样品上, 观察产生的形变, 曲线斜率变化两个切线的交点对应的应力。

C:振荡(OSC)应力扫描模式: 以某一频率的正弦波施加到被测样品上, 应力幅度逐渐增加,曲线斜率变化两个切线的交点对应的应力。

还有很多种测试的方法，这里就列举三个，是比较常用的屈服应力的测试方法。关于乳膏类，凝胶类等药物，我建议采用C方法，也就是振荡(OSC)应力扫描模式。或者采用震荡模式下的振幅扫描模式，也可以得到稳定的，重现性比较高的屈服应力数据。在震荡模式下，测试属于动态测试，优化了测试条件之后，只要仪器的灵敏度足够，都可以得到稳定的数据。

1.3 线性粘弹性响应-频率扫描

频率扫描对于一个凝胶类或者高分子聚合物形成的配方来说，测试的特异性非常强。不同的分子量，不同的交联程度，模量的交点肯定会偏移。下图是常规的频率扫描图谱。

对于同批次的配方，完成频率扫描后，总会得到类似的频率图谱，除非工艺，原辅料发生了异常。频率扫描的意义在于不仅仅可以实现一致性的评估，还可以做配方的稳定性表征。比如刚生产出来的制剂和放置一段时间的制剂，来检测频率图谱，由于储存时间，光热，颗粒大小的影响，频率图谱就会发生变化

我们再回头看这些检测指标，只有四项，流动曲线，屈服应力，粘弹性响应，还有粘度。按照药典的要求，至少流变仪都有了，粘度的检测就更为简单了。再看一下欧盟的要求：EMA, CHMP: Concept paper on the development of aguideline on quality and equivalence of topical products. July2015。除了以上四项之外，还增加了蠕变测试和触变环面积。

·A complete flow curve of shear stress (or viscosity) versus shear rate, comprising multiple data points across the range of increasing and decreasing shear rates so that any linear portions of the up-curves or down-curves are clearly identified. The resulting curves should be

Draft Guideline on quality and equivalence of topical productscharacterised by fitting to (modified) power law equations so that numerical data can be produced.

· Yield stress and creep testing

·The linear viscoelastic response (storage and loss modulus vs. frequency)

Rheograms should be provided and the product’s behaviour classified according to shear and time effects e.g. pseudoplastic, dilatant, thixotropic, and characterised using appropriate metrics. For example: viscosities at specified shear rates across the rheograms (e.g. η100); plastic flow yield stress values; thixotropic relative area (SR); viscoelastic storage and loss moduli (G’ and G”), apparent viscosity, loss tangent (tan δ).

很显然，这里做了更为详细的规定，包含哪些参数需要报告。对于中国的企业来说，可以参考。从研发的角度，或者质量控制的角度，增加测试参数肯定对于品质评价具有积极意义。

二、哈克流变仪的解决方案

在这里，我司提供两个方案，一个性价比，一个更显设备高大上。分列如下。

2.1 高级旋转流变仪 Mars IQ Air

这是一款空气轴承，具有法向力传感器，自动升降的设备，性价比。满足以上屈服应力，流动曲线，频率扫描，触变环，蠕变回复等各类测试，能力绰绰有余。设备的扭矩1uNm,扫描频率0.001Hz，法向力传感器0.01~50N，设备主要配置如下：

Mars IQ Air主机

平锥板半导体温度控制系统

测量夹具，推荐P35平板（或者防打滑处理）

流变仪工作站软件

温度保护单元

空气压缩机

过滤器

满足FDA要求的审计追踪软件

2Q验证文件和服务

2.2 高级模块化流变仪工作站
这是一款高级的旋转流变仪，推荐MARS40型号即可。与Mrars IQ Air相比，具有更好的灵敏度以及更强大的拓展功能，可以与红外光谱，拉曼光谱，显微镜等设备进行联合测试。

Mars40主机

平锥板半导体温度控制系统

测量夹具，推荐P35平板（或者防打滑处理）

流变仪工作站软件

温度保护单元

空气压缩机

过滤器

满足FDA要求的审计追踪软件

2Q验证文件和服务

3、结语

从测试的参数来看，外用仿制药的流变学特征的评估，所需要满足的流变仪必须满足以下主要配置或者硬件构成：

空气轴承测量头，这是保证灵敏度的重要部件；

自动升降，这是保证实验重复性和精确间隙控制的重要部件；

法向力传感器，这是一个做间隙补偿和法向力控制，甚至法向力测试的重要传感器；

温控单元，提供精确的温度环境；

测试夹具，耐化学腐蚀性好，低惯量；

（此文禁止复制）

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